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干細(xì)胞是生命科學(xué)的前沿，也是治療重大難治性疾病的新技術(shù)手段，且干細(xì)胞移植被認(rèn)為是再生醫(yī)學(xué)中最有潛力的方法之一，目前全球已經(jīng)有十幾款干細(xì)胞產(chǎn)品獲批上市。

但干細(xì)胞存在致瘤性、促炎癥和宿主排斥等風(fēng)險(xiǎn)，狹義的干細(xì)胞治療的安全性仍然是臨床上面臨的最大挑戰(zhàn)。目前，有大量研究證明，干細(xì)胞來源的外泌體中含有干細(xì)胞的生物活性物質(zhì)，能夠替代干細(xì)胞發(fā)揮器官及組織損傷修復(fù)等重要的生物學(xué)功能。盡管長期以來被忽略，但干細(xì)胞外泌體的應(yīng)用在干細(xì)胞移植中避免了多種潛在風(fēng)險(xiǎn)，且外泌體具有先天無免疫原性、便于保存和運(yùn)輸?shù)忍攸c(diǎn)，作為“無細(xì)胞的干細(xì)胞治療技術(shù)”顯示出得天獨(dú)厚的優(yōu)勢，所以許多傳統(tǒng)的干細(xì)胞治療開發(fā)者們開始轉(zhuǎn)向干細(xì)胞外泌體這一“副產(chǎn)物”來尋求更好的解決方案。

間充質(zhì)干細(xì)胞因具有多向分化、免疫調(diào)節(jié)、分泌細(xì)胞外囊泡體等特點(diǎn)應(yīng)用更為廣泛。越來越多的研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞來源外泌體與間充質(zhì)干細(xì)胞有著相似的功能，包括修復(fù)與再生組織、抑制炎癥反應(yīng)及調(diào)節(jié)機(jī)體免疫等，但外泌體相對(duì)于間充質(zhì)干細(xì)胞有更穩(wěn)定，更好保存，易于控制的優(yōu)勢。因此間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體的相關(guān)研究進(jìn)入更多人的視線。

間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體的再生應(yīng)用

神經(jīng)系統(tǒng)再生

間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)疾病和神經(jīng)變性疾病顯示出治療優(yōu)勢。用脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體處理損傷細(xì)胞，結(jié)果顯示外泌體中含有大量的對(duì)大腦損傷有一定保護(hù)作用的細(xì)胞因子，如胰島素生長因子和肝細(xì)胞生長因子，能夠提高損傷細(xì)胞的存活率，其作用機(jī)制可能是外泌體通過PI3KAkt通路實(shí)現(xiàn)對(duì)神經(jīng)損傷的保護(hù)作用。

心血管再生

已經(jīng)有研究證明了外泌體及其miRNA在心血管系統(tǒng)內(nèi)細(xì)胞間通信的重要性，外泌體及其miRAN也被認(rèn)為是心肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、血小板和炎癥細(xì)胞的重要調(diào)節(jié)因子。特別是一些已經(jīng)在外泌體中發(fā)現(xiàn)的miRNAs在腦血管疾病(CVD)和干細(xì)胞分化中發(fā)揮著重要作用。科研團(tuán)隊(duì)在實(shí)驗(yàn)中將外泌體與纖維蛋白原混合在一起制成溶液，再將溶液和凝血酶溶液噴灑到受損心臟上形成保護(hù)膜，以達(dá)到修復(fù)受損心臟的目的。實(shí)驗(yàn)證明，這種方式可改善心臟功能，促進(jìn)損傷后心臟的內(nèi)源性血管生成，補(bǔ)齊了直接注射干細(xì)胞修復(fù)心臟觸發(fā)機(jī)體免疫反應(yīng)的短板。

腎臟損傷修復(fù)

有學(xué)者報(bào)道干細(xì)胞來源的條件培養(yǎng)基能夠促進(jìn)缺血性腎損傷恢復(fù)，提示干細(xì)胞分泌的可溶性細(xì)胞因子或者外泌體具有治療腎臟損傷的可能性。研究將人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的外泌體注入急性腎損傷小鼠的腎囊內(nèi)，發(fā)現(xiàn)它能夠減少有害物質(zhì)形成，抵抗藥物誘導(dǎo)的氧化反應(yīng)，抑制腎細(xì)胞凋亡，并通過激活ERK1/2通路促進(jìn)腎細(xì)胞增殖，最終減輕順鉑誘導(dǎo)的腎臟損傷。

肝臟損傷修復(fù)

多種因素(病毒性肝炎、藥物、酒精、代謝類疾病等)可以導(dǎo)致肝臟損傷，MSC-Exo已經(jīng)作為肝臟損傷修復(fù)的一種治療選擇。有學(xué)者用四氯化碳誘導(dǎo)小鼠肝臟纖維化后，通過肝臟內(nèi)直接注射人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體，發(fā)現(xiàn)能夠降低肝細(xì)胞轉(zhuǎn)化生長因子TGF-β1的表達(dá)、通過阻斷Smad2信號(hào)通路磷酸化，逆轉(zhuǎn)肝細(xì)胞表皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，最終減少膠原沉積，促進(jìn)肝臟損傷修復(fù)。

骨、軟骨及骨骼肌再生

在心臟毒素誘導(dǎo)小鼠骨骼肌受損模型中，局部注射MSC-Exo后組織學(xué)結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，實(shí)驗(yàn)組纖維區(qū)域減小并且有大量肌纖維、毛細(xì)血管形成，說明MSC-Exo能夠促進(jìn)骨骼肌再生。

口腔組織再生

牙髓感染或壞死的傳統(tǒng)治療方法 (根管治療、根尖屏障術(shù)等) 以生物材料替代有活力的牙髓，而牙髓血管再生治療僅能在根管內(nèi)形成牙骨質(zhì)樣、骨樣組織和牙髓樣、牙周膜樣結(jié)締組織，未能實(shí)現(xiàn)真正意義上的牙髓再生。依據(jù)組織工程三要素，要真正實(shí)現(xiàn)具有生理性功能的牙髓再生，干細(xì)胞及支架材料的選擇以及局部微環(huán)境的誘導(dǎo) (細(xì)胞因子的選擇)是亟待解決的問題，而外泌體含有豐富的生物活性因子，能夠替代單一的細(xì)胞因子，在牙髓再生中發(fā)揮重要的作用。

其他組織再生

MSC-Exo能夠呈劑量依賴性地促進(jìn)成纖維細(xì)胞遷移、增殖和膠原合成。在小鼠皮膚切口模型中，靜脈注射外泌體后，外泌體可以被募集到軟組織創(chuàng)傷區(qū)，通過改變成纖維細(xì)胞的性能，在創(chuàng)口愈合的早期促進(jìn)Ⅰ、Ⅲ型膠原形成，晚期則抑制膠原表達(dá)從而抑制疤痕形成，最終促進(jìn)皮膚創(chuàng)口愈合。

外泌體的應(yīng)用領(lǐng)域十分廣泛，特別是在疾病診斷和載藥治療發(fā)展迅速，登記注冊的外泌體相關(guān)臨床試驗(yàn)屢創(chuàng)高峰，轉(zhuǎn)化趨勢明顯。因此外泌體研究必然是醫(yī)生科學(xué)家切入的最好時(shí)機(jī)。一方面，外泌體的機(jī)制已經(jīng)逐步清楚；另一方面，針對(duì)外泌體在不同疾病中的干預(yù)效果研究還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，更重要的是，針對(duì)外泌體研究和轉(zhuǎn)化資助的項(xiàng)目仍在迅速增長。

干細(xì)胞外泌體有著干細(xì)胞不具備的優(yōu)勢，相信在未來的醫(yī)學(xué)應(yīng)用里，干細(xì)胞外泌體將有著舉足輕重的地位。